3. Те же особенности биологии летучих мышей, которые помогли им пережить мел-палеогеновую катастрофу (в первую очередь — умение летать), а также прямо или косвенно связанные с ними особенности физиологии — и здесь в первую очередь способность быстро менять температуру тела (в состоянии гибернации и при выходе из нее) обеспечили рукокрылым уникальность энергетического метаболизма, недоступную для других животных: с одной стороны, возможность его сверхвысокой мобилизации, с другой — практически полной остановки. Высокий энергетический статус способствует большей вероятности межвидовой передачи вирусов и их быстрому переносу на значительные расстояния, низкий энергетический статус — фиксации состояния персистенции, не реализующейся в острое заболевание.
Что особенного есть в рукокрылых?
Группа Линь-Фа Ван сочла митохондрии летучих мышей ключевыми клеточными элементами, обеспечивающими им способность к полету, уникальное долголетие (и малую приверженность опухолевым заболеваниям) и устойчивость к вирусным инфекциям. Можно отметить, что птицы также могут служить резервуаром множества вирусных инфекций (и также преимущественно вызываемых РНК-вирусами), но они не обладают настолько выраженным сравнительным долголетием. Количество исследований, посвященных раскрытию непосредственных молекулярно-биологических и иммунологических механизмов долголетия и устойчивости к вирусам у рукокрылых в последние годы росло практически экспоненциально. К сожалению, ярких открытий на этом пути было сделано на удивление мало.
...Можно надеяться, что коронавирусная пандемия 2020–2021 годов, в происхождение которой летучие мыши также оказались неудивительным образом вовлеченными, даст этим исследованиям дополнительный сверхмощный импульс.
К 2021-му было выявлено, например, что у многих, если не всех летучих мышей отсутствуют гены, относящиеся к распознаванию внеядерной ДНК, что обычно играет важнейшую роль в инициации противовирусного иммунитета у других млекопитающих. Также выявлено отсутствие генов для некоторых рецепторов у так называемых клеток-киллеров. Стало понятно, что основным мотивом реакции летучих мышей на вирусную инфекцию является пассивный, даже супрессивный (тормозящий реакцию) вариант иммунного ответа, в котором специфический иммунитет, реализуемый через специфические антитела и/или Т-клетки, играет сравнительно незначительную роль, несмотря на исходно более высокий репертуар специфических антител (но не специфических Т-рецепторов). Основным двигателем иммунного ответа на вирусную инфекцию является условно пассивный интерферон-опосредованный иммунный ответ, постоянно находящийся у летучих мышей во «включенном» состоянии на фоне «выключенного» специфического активного ответа, опосредуемого провоспалительными цитокинами. Запаздывание интерферон-опосредованного иммунного ответа у человека с последующей сверхактивацией в форме цитокинового шторма (БОН: глава IV) служит предпосылкой тяжелого течения коронавирусной инфекции. Несмотря на частые эпизоды сверхвысокого уровня метаболизма, связанные с полетной активностью, и соответственно, ожидаемых пиков мутагенных свободнорадикальных активных форм кислорода, как наблюдается у других животных, у летучих мышей не найдено. Также не обнаружено нарастания мутаций в митохондриальных генах; напротив, выявлена тенденция к уменьшению генетической вариантности в митохондриях (гетероплазмии), что связывается со сверхэффективным механизмом их удаления или репарации. Важнейшей частью этого механизма служит, например, повышенная экспрессия гена АВСВ1, кодирующего Р-гликопротеин — белок группы АВС-транспортеров, трансмембранных переносчиков различных веществ. Собственно, Р-гликопротеин и считается ответственным за «вынос» из клетки ряда веществ, в том числе лекарств, обладающих мутагенным потенциалом. Низкая генетическая вариативность митохондрий у летучих мышей позволяет успешно реализовываться крайне необходимой функциональной вариативности: на самом деле не все митохондрии даже в одной клетке одинаковые, «штампованные» по одному лекалу. Существуют функциональные субпопуляции митохондрий, различающиеся по локализации, биохимической активности и морфологии. Можно предполагать, что изменение субпопуляционного профиля митохондрий составляет основное содержание многих патологий, в частности метаболических заболеваний (Ngo J. et al., 2021).
У летучих мышей не выявлено достоверно увеличенной экспрессии генов и внеклеточной активности основных антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы. Хотя, как в свое время показали исследования автора, более важное функциональное значение имеет внутриклеточная активность антиоксидантных ферментов, определяемая не столько уровнем их экспрессии, сколько формированием и локализацией ферментативных комплексов.
Аутофагия — ключ к разгадке?
Важной находкой можно считать более высокий уровень аутофагии у некоторых видов летучих мышей, причем как базовой, так и индуцированной (Laing E. D., 2019). Аутофагия — процесс внутриклеточного удаления органелл и макромолекул, в первую очередь поврежденных. Этот феномен у летучих мышей, очевидно, в значительной степени относится к удалению разрегулированных оксидативным стрессом митохондрий. Аутофагия может выполнять как функцию «очищения» клетки, так и питания в условиях голодания. Исследования в области аутофагии находятся в мейнстриме современной молекулярной биологии, что особенно подтвердилось присуждением Есинори Осуми Нобелевской премии в 2016 году именно за выдающиеся работы в этой области (единственная в прошедшем десятилетии Нобелевская премия в области физиологии и медицины, присужденная одному человеку).
Аутофагия у летучих мышей очень активно стимулируется вирусами, и после своего запуска активно предотвращает развитие вирусной инфекции, в том числе в отношении других вирусов. Антивирусное действие аутофагии у рукокрылых опосредовано через механизмы врожденного иммунитета, в целом нетипичные для других млекопитающих, то есть оказываясь еще одним вариантом интерференции.
...Аутофагия может выступать альтернативой основному виду программируемой клеточной смерти — апоптозу, «стандартному» пути устранения вирус-инфицированных и перерожденных опухолевых клеток (в отношении опухолевых клеток аутофагия может даже выступать усилителем их выживаемости): механизм аутофагии еще оставляет клетке шанс на выживание, а запущенный механизм апоптоза — уже нет. Необходимо отметить, что было бы опрометчиво голодание животного считать универсальным инструментом некоего «очищения» всего организма путем аутофагии, которая все-таки сама по себе отчетливо внутриклеточные явление, но, безусловно, способное дать выраженные положительные проявления и на уровне организма.
У большинства летучих мышей заблокированы или заторможены традиционные для других млекопитающих механизмы неспецифической противовирусной внутриклеточной защиты: упоминавшееся уничтожение свободной внутриклеточной ДНК (сигнальный путь STING), формирование ключевых внутриклеточных инструментов воспаления — инфламмасом (сигнальные пути NLRP3 и PYHIN/AIM), выработка одного из основных медиаторов воспаления при вирусной инфекции — интерлейкина-1-бета (Irving A. T. et al., 2021). Так как значительная доля свободной ДНК относится к митохондриальной ДНК (мтДНК) — важнейшему средству внутри- и межклеточной коммуникации, то заторможенный путь STING предоставляет митохондриону больше функциональной свободы.
