Когда они ломаются
Собственно, митохондриальными заболеваниями (МЗ) в узком смысле называют болезни, непосредственно связанные с дефектами дыхательной (электрон-транспортной) цепи (ЭТЦ), то есть процесса окислительного фосфорилирования. Например, синдром Лея (Leigh syndrome) — подострая некротизирующая энцефаломиелопатия вследствие появления в стволе мозга, мозжечке, базальных ганглиях очагов некроза, глиоза, прорастания сосудов, проявляющаяся задержкой или даже регрессией психомоторного развития, мышечной гипотонией, на что впоследствии накладываются самые разнообразные психосоматические нарушения, вплоть до судорожных припадков. Связана с функциональной дисфункцией крупных молекул I или IV комплекса ЭТЦ и/или дисфункцией малой молекулы — цитохрома С. МЗ возникают вследствие наследственных или спонтанных мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК) или в ДНК ядерных генов, контролирующих работу митохондрий. Сейчас известно более 300 таких возможных мутаций, затрагивающих около 100 генов. Остаются тем не менее случаи с явной клиникой митохондриальных заболеваний, но без выявленных генетических нарушений. Как правило, МЗ затрагивают только отдельные типы клеток в определенных органах и тканях, преимущественно (но далеко не всегда) с высокими энергетическими потребностями, такими как нервная и мышечная ткани. Тем не менее узкая поражаемость во многих случаях только определенных органов, как, например, оптическая нейропатия Лебера (Leber Hereditary Optic Atrophy, LHON), при которой повреждаются только ганглиозные клетки сетчатки глаза, все еще требует более точного объяснения. Возможно, более системные нарушения митохондриальной функции останавливают жизнь организма еще на уровне первых делений оплодотворенной яйцеклетки, а для реализации скрытых нарушений, которые приводят к органоспецифичным МЗ, требуются существенные ко-факторы, скорее приобретенные, чем наследуемые.
Дополнительным объяснением может быть как раз то, что митохондрии — не столько «маленькие энергетические станции» клетки, а ключевые фигуранты практически всего клеточного метаболизма, в том числе узкоспециализированного для определенных клеток и тканей, а также коммутаторы обмена информацией как внутри клетки, так и вовне, включая коммуникации с другими симбионтами организма, такими, какими когда-то были их предки. В конце концов вполне можно представить (БОН: глава VII), что это не архейная клетка милостиво соблаговолить изволила впустить митохондриальных предков в свой богатый внутренний мир за «мзду малую» ради взаимовыгодного сожительства-симбиоза (бывает ли когда сожительство равно взаимовыгодным?), но предки митохондрий сами пришли и взяли свое по «праву сильного». И до сих пор их наследники, несмотря на свою малость и невзрачность, держат ключевые пути метаболизма и коммуникаций всей единой клетки и всего единого организма в своих руках.
...В работе митохондрий задействовано около 3000 генов из порядка 22 000 генов человека. Из них чуть больше 100 генов (3 %) кодируют белки ЭТЦ. И только 13 из них, обеспечивающих самую быструю реакцию, остались в самой митохондрии. Остальные 97 % митохондриальных белков, преимущественно ферментов, обеспечивают во всех клетках окисление белков, жиров и углеводов, метаболизм холестерина, эстрогенов и тестостерона, дифференцировку и специализацию клеток, а в уже специализированных клетках — выполнение ключевых операций их узкого функционала.
Например, в эндокринных клетках — выработку большинства нейротрансмиттеров, в клетках печени — реакции детоксикации, в предшественниках эритроцитов — синтез гема. Даже функциональность иммунных клеток, например цитотоксических Т-лимфоцитов, определяется их уровнем митохондриальной белковой трансляции, где митохондрии оказываются ранее недооцененными гомеостатическими регуляторами их цитотоксичности (Lisci M. et al., 2021). Перечень функций белков, работающих в митохондриях, пусть и закодированных в генах ядерных хромосом, этим перечнем, разумеется, далеко не ограничивается.
Непреклонная воля
Дикий прапор из фильма «ДМБ», если бы проводил экскурсию молодым солдатам-молекулам по многочисленным криптам-закоулкам митохондрии, показал бы как минимум четыре места «откуда, ребятки, наша митохондрия диктует свою непреклонную волю остальному клеточному сообществу».
1. Белок цитохром С — одна из небольших, но важных шестеренок ЭТЦ. Однако при выпадении из цепи она становится «черной меткой» для всей клетки: активирует каскад ферментов-каспаз, заканчивающийся организованной (запрограммированной) смертью всей клетки — апоптозом (Liu X. et al., 1996).
2. Промежутки между основными белковым комплексами ЭТЦ. Отсюда, как снопы искр из-под вагонных тележек, выскакивают активные формы кислорода (АФК: например перекись водорода, супероксид-анион, гидроксил). Через окисление тиоловых групп в промежуточных белках они активируют факторы транскрипции ключевых групп генов, определяющих функциональный статус всей клетки (Chandel N.S. et al., 1998).
3. Фермент 5’АМФ-активируемая протеинкиназа (AMP-activated protein kinase, AMPK) — регулятор энергетического статуса клетки. Контролирует слияние митохондрий в длинные рабочие нити-спагетти при высокой потребности клетки в энергии и распад на мелкие зернышки-орзо (в терминах итальянской пасты, рис. 8), при переходе клетки в экономный режим существования (Herzig Sand Shaw R. J., 2018).
4. Митохондриальная ДНК (мтДНК). Когда находится внутри митохондрии, выполняет естественную функцию хранилища последних митохондриальных генов. Но при попадании в цитозоль у некоторых иммунных (миелоидных) клеток запускает особую последовательность молекулярных взаимодействий, так называемый ДНК-чувствительный cGAS — STING сигнальный путь. Этот путь отлично работает при разрушении, например, чужеродной ДНК вирусов. Но в случае мтДНК иммунная клетка идет дальше и переходит в состояние готовности немедленно начать воспалительную реакцию даже в отсутствии вредоносного вируса-патогена. Одновременно запускает формирование сложных многобелковых воспалительных комплексов — инфламмасом (West A. P. and Shadel G. S., 2017).
Рис. 8. Митохондрии в форме орзо и спагетти
Инмакулада Мартинез-Рейз и Навдип Чандел (Inmaculada Martinez-Reyes and Navdeep Chandel, 2020) из Медицинской Школы Северо-Западного Университета в Чикаго считают, что эти четыре механизма власти митохондрий можно дополнить еще и пятым, через который также определяется жизнь и судьба, но уже не столько самой клетки, а всего организма. Этот пятый механизм непосредственно влияет на иммунную систему, включая его возможности защититься от инфекций и опухолевого перерождения. Сердцем этого механизма является уже упоминавшийся цикл Кребса, или цикл трикарбоновых кислот (у которых основной «скелет» составляют три атома углерода). Это своего рода центральная карусель во всеобщем метаболическом парке развлечений любой сложной клетки располагается именно в митохондриях. На ней без остановок катаются девять непрестанно взаимопревращающихся трикарбоновых кислот. Эту карусель вращают непрерывно заскакивающие на нее пируват и ацетил-коэнзим А, и соскакивающие с нее восстановительные эквиваленты. Соскочив, они несут свои атомы водорода, как игровые бонусы, прямиком в кассу ЭТЦ, чтобы обменять на универсальную и доступную всем энергетическую валюту АТФ. Но катающиеся на карусели органические кислоты тоже могут иногда соскакивать с карусели и начать разруливать сложные проблемы в парке обмена веществ и во всем организме.
Так, лимонная кислота может выйти из митохондрии через свою особую дверь — декарбоксилатный антипортер А1 25-го семейства переносчиков растворенных веществ SLC25A1 (хорошо, что ей при выходе не нужно называть весь этот пароль). Оказавшись в цитозоле или ядре, она с помощью специального фермента ACLY превращается в ацетил-коэнзим А (митохондриальный ацетил-коэнзим А из самой митохондрии, увы, просто так не выпускают — он должен непрерывно «вращать карусель»).
В ядре ацетил-коэнзим А может ацетилировать хроматин. Это вообще-то его основная задача — ацетилировать все, что нужно (то есть прикреплять к другим молекулам остаток уксусной кислоты — ацетата). Но ацетилирование хроматина — белкового комплекса из гистонов, вокруг которого закручена вся ядерная ДНК, — имеет далеко идущие последствия. Это одна из форм изменения так называемой эпигенетической наследственности, то есть способа включения и выключения определенных генов, не связанного с изменением собственно нуклеотидной последовательности ДНК (другая форма, например метилирование самой ДНК). Так как большинство генов регуляторные, то частичное ацетилирование хроматина изменяет профиль экспрессии генов — часть генов тормозится, часть, наоборот, активируется в зависимости от наличия и уровня множества других специальных факторов транскрипции (запуска генов).
В любом случае даже небольшое изменение содержание ацетил-коэнзима А в ядре ведет к значительной перестройке работы всей генетической программы клетки (Sivanand S., Viney I., Wellen K. E., 2018), преимущественно в сторону ускорения реакций роста и размножения (анаболизма и пролиферации). Такая полная и быстрая перестройка через ацетилирование хроматина исключительно важна для согласованной работы ключевых клеток иммунной системы — макрофагов, Т-лимфоцитов. В них, с учетом всей поступившей информации (информационного контекста, БОН: глава XII) — в первую очередь о возможности бактериального присутствия (по уровню липополисахарида, ЛПС), о предпочтительности активного, воспалительного типа реагирования (по уровню провоспалительных факторов транскрипции STAT и нуклеарного фактора каппа NF-κB) — повышается уровень ACLY, лимонная кислота из митохондрий мобилизируется в ядро и цитоплазму, где превращается в ацетил-коэнзим А, ядерный хроматин ацетилируется и запускается программа ускоренного размножения и выработки молекул воспаления, включая АФК, оксид азота и простагландины макрофагами (Infantino V. et al., 2013), γ-интерферона Т-лимфоцитами (Peng M. et al., 2016).
