Функции генов циркадных ритмов не исчерпываются только самими циркадными ритмами — они задействованы также и в росте волос. В телогене и раннем анагене активируются гены-мишени комплекса CLOCK/BMAL1. Из-за того что в коже они экспрессируются с четким циркадным ритмом, амплитуда уровня их экспрессии наиболее высока во время телогена и раннего анагена. Это указывает на то, что их активность зависит как от циркадного механизма, так и от цикла роста волос [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10998156/] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1891949/] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2871241/].

Рисунок 6. Диаграмма, отражающая ритмическую циркадную экспрессию гена Dbp (активатор транскрипции) на разных фазах цикла роста волос. Амплитуда экспрессии Dbp коррелирует с прогрессированием цикла волосяного фолликула: она становится максимальной во время телогена [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2871241/].

Гены циркадных часов экспрессируют все типы клеток кожи, но местом наиболее заметной ритмической экспрессии циркадных генов во время телогена и раннего анагена является вторичный зародыш волоса. Это отдел, расположенный между дермальным сосочком и выпуклостью. Он содержит пролиферативные стволовые клетки, которые мигрировали из выпуклости во время позднего катагена и раннего телогена [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15617565/] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2756832/] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2871241/]. Вторичные зародышевые клетки волоса во время инициации анагена активируются первичными, в результате чего формируются размножающиеся клетки волосяного матрикса, а в конечном итоге и стержень волоса [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2756832/] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2668200/] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2871241/].

У мышей, мутантных по генам Clock и Bmal1, анаген значительно задерживается, причем этот эффект наиболее выражен у мышей с дефицитом именно Bmal1. Такие мыши имеют целый ряд отличий от мышей дикого типа. Исследования показали следующее.

• В то время как в ходе анагена в большинстве волосяных фолликулов у здоровых мышей уже образовались волосяной матрикс и стержень волоса с волосяной луковицей, мутантные по Bmal1 животные все еще оставались в самой первой его фазе. В результате волосяные фолликулы экспериментальных животных возобновили нормальное развитие цикла роста волос лишь после почти недельной задержки. При этом аномалий в структуре зрелых фолликулов анагена у мутантных по Bmal1 или Clock мышей не было, что подтверждает участие генов циркадных часов, в первую очередь, в механизмах перехода телоген-анаген.

• Во вторичном зародыше волос раннего анагена в волосяных фолликулах мутантных по Bmal1 животных отсутствовали делящиеся клетки. При этом эпидермис и дерма этих мышей их содержали, значит, дефект пролиферации специфичен именно для волосяного фолликула [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2705795/] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2871241/].

• Во вторичном зародыше волос волосяных фолликулов мутантных животных отсутствовал фосфорилированный белок ретинобластомы (Rb) (маркер прохождения клеточного цикла через контрольную точку G1-S), хотя в норме его очень много. Это говорит о том, что в волосяных фолликулах экспериментальных мышей клетки-предшественники вторичного зародыша волос раннего анагена задерживаются в контрольной точке клеточного цикла G1-S.

• В коже мышей с дефицитом Bmal1 во время телогена оказалась затронута экспрессия нескольких генов-мишеней CLOCK-BMAL1, в том числе Rev-Erbα. Она снижалась в целых пятнадцать раз! Мы знаем, что REV-ERBα напрямую подавляет экспрессию гена, кодирующего ингибитор клеточного цикла G1-p21. Таким образом, в мутантной коже p21 активируется примерно в 2,5 раза сильнее.

• Активация p21 у экспериментальных животных привела к замедлению прогрессирования клеточного цикла в фазах G1-S в клетках-предшественниках вторичного зародыша волос [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2871241/].

Пигментация волос

Пигментация волос — это результат активности специальных клеток меланоцитов. Они названы так потому, что эти клетки производят пигмент меланин и откладывают его в стержень волоса по мере его формирования [https://www.jidonline.org/article/S0022-202X(15)41553-2/fulltext]. Меланоциты находятся в луковице волосяного фолликула.

Пигментация фолликулов чувствительна к многочисленным внутренним факторам. На нее влияют:

• фаза цикла роста волос;

• место расположения фолликула на теле;

• раса и пол;

• чувствительность к гормонам;

• генетические дефекты;

• возрастные изменения.

Пигментацию волос регулирует множество различных веществ, таких как факторы роста, цитокины, гормоны, нейропептиды и нейромедиаторы, эйкозаноиды, циклические нуклеотиды, питательные вещества, микроэлементы. Многие из этих веществ могут действовать через механизмы межклеточной сигнализации [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468–2494.2008.00456.x].

Значение пигментации

Пигментация необходима по нескольким причинам, которые являются различными для разных видов животных. Она выполняет несколько функций, основными из которых являются следующие:

• защита кожи от ультрафиолетового излучения солнца;

• терморегуляция;

• маскировка;

• передача сексуальных сигналов.

Кроме того, пигмент меланин, вырабатываемый меланоцитами волосяного фолликула, — это мощная ловушка свободных радикалов. То есть производство меланина внутри волосяной луковицы помогает смягчить стресс клеток, вызванный активными формами кислорода (АФК). Кроме этого, перенос меланина из меланоцитов в кератиноциты, расположенные в прекортикальном матриксе волос, способствует их дифференцировке [https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(08)01626-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0960982208016266%3Fshowall%3Dtrue].

Меланоциты

У человека меланоциты находятся не только в эпидермисе и волосяных фолликулах, но и в слизистых оболочках, улитке внутреннего уха, радужной оболочке глаза и среднем мозге, а также в некоторых других тканях [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3996377/].

Зрелые меланоциты происходят от незрелых меланоцитов. Их предшественники во время эмбриогенеза мигрируют из нервного гребня (компонента эктодермы, расположенного между нервной трубкой и эпидермисом) в кожу. У взрослых активные меланоциты расположены чуть ниже прекортикальных кератиноцитов. Оттуда меланин может переноситься в кору стержня волоса, в меньшей степени — в мозговое вещество и в самых редких случаях — в кутикулу волоса [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468–2494.2008.00456.x]. В зрелом волосяном фолликуле волосистой части головы взрослого человека меланоциты распределены по нескольким различным анатомическим областям, каждой из которых соответствует определенная стадия дифференцировки.

Наиболее очевидное свидетельство созревания меланоцитов — начало меланогенеза (синтеза меланина). Этот процесс начинается еще у эмбриона человека — примерно на седьмой неделе беременности. Некоторые мигрирующие меланобласты активно синтезируют меланин еще до того, как достигают эпидермиса, за несколько недель до начала развития волосяных фолликулов. В отличие от полностью зрелых меланоцитов, меланобласты еще в эпидермисе обладают потенциалом к пролиферации (делению) и дальнейшей дифференцировке. Они или их потомки покидают эпидермис и распределяются по развивающимся волосяным фолликулам [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468–2494.2008.00456.x].

...

Примечание. Меланобласты — это незрелые предшественники меланоцитов с характеристиками стволовых клеток. Они находятся только в области выпуклости волосяного фолликула [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468–2494.2008.00456.x].

Следует напомнить, что волосяная луковица — это единственное место производства пигмента стержня волоса активными меланоцитами. Они находятся в базальном слое воронки и в матриксе волосяной луковицы вокруг верхнего сосочка дермы. Именно здесь, в специализированной пигментной единице волосяного фолликула, расположенной над дермальным сосочком и вокруг него, и происходит производство пигмента волос [https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(08)01626-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0960982208016266%3Fshowall%3Dtrue]. Здесь также находится вторая небольшая субпопуляция меланоцитов, которые распределяются на наиболее удаленных областях растущей волосяной луковицы, откуда передача пигмента в прекортикальные кератиноциты (кератиноциты, которые участвуют в образовании волосяных волокон) невозможна.