Ошибки, которые делают нас

О том, что ген может изменяться, сегодня знают все. Слова “мутация” и “мутант” прочно вошли в разговорный язык — решительно изменив при этом свой первоначальный смысл [Можно сказать, что сами эти слова претерпели мутацию — ведь латинское слово mutatio означает всего лишь “изменение”.] (как это часто случается с научными терминами, попадающими в обыденную речь). Согласно широко распространенным представлениям, мутации появляются сразу у множества особей, резко противопоставляют их особям нормальным и всегда вредны и опасны — либо для своих носителей, либо для всех остальных. Мутантом же сейчас именуют любое существо с уродливой или просто необычной внешностью — будь то безглазая рыбка, пятирогая коза или абсолютно нормальный, но никогда ранее не виденный вашим собеседником черный слизень.

Кроме того, почти все при слове “мутация” первым делом вспоминают об ионизирующем излучении — урановых рудах, атомных реакторах, рентгеновских установках и озоновых дырах, о Чернобыле и Хиросиме. О химических мутагенах помнят гораздо реже — хотя встреча с ними для человека, не имеющего дела по работе с изотопами и рентгеновскими установками, гораздо вероятнее, чем с радиацией. А вопрос о том, могут ли мутации происходить сами по себе, без радиации и мутагенов, поначалу вызывает замешательство — с чего бы это им тогда происходить?

Любителям анекдотов про чернобыльских мутантов будет, вероятно, интересно узнать, что специальные генетико-популяционные исследования полевок, обитающих в зоне отчуждения Чернобыльской АЭС (и даже конкретно в местах массового выпадения радионуклидов), не выявили сколько-нибудь заметного повышения у них частоты мутаций по сравнению с популяциями тех же видов из районов, не затронутых катастрофой. С этим согласуются и данные японских генетиков, обследовавших детей хибакуся (так в Японии называют тех, кто пережил атомную бомбардировку): частота новых мутаций у них оказалась не выше, чем у других японцев, родившихся в те же годы.

В той же Чернобыльской зоне на многих сильно загрязненных радионуклидами участках выросли целые рощи уродливых сосен — низкорослых, со странно укороченными ветками. Казалось бы, вот они — мутанты. Но когда “чернобыльские бонсаи” дали семена, ученые высеяли их на делянку с нормальным радиационным фоном. И из семян “мутантов” выросли обычные молодые сосенки. Уродство деревьев-родителей оказалось не мутацией, а морфозом: радиация грубо нарушила у них процессы индивидуального развития и формообразования, но практически никак не повлияла на их гены.

Откуда же взялось всеобщее убеждение в том, что радиация — главная и чуть ли не единственная причина мутаций? Косвенно виноват в этом замечательный американский генетик Герман Мёллер. Именно он в 1927 году впервые в мире показал возможность искусственного мутагенеза, использовав для этого рентгеновские лучи. Объектом в этих опытах служило любимейшее существо генетиков того времени — плодовая мушка дрозофила. Именно из-за ее необычайной популярности у коллег Мёллер ее и выбрал: генетику дрозофилы к тому времени уже неплохо изучили, и можно было воспользоваться уже выведенными чистыми линиями (группами организмов, внутри которых отсутствует генетическое разнообразие по одному, нескольким или вообще всем признакам), в которых гораздо легче выявлять вновь возникшие мутации. Впоследствии мутагенное действие всех разновидностей ионизирующего излучения подтвердили на дрожжах и других представителях царства грибов, на бактериях и иных организмах, а также на культурах клеток.

Почему же тогда этот эффект не обнаруживается у полевок, сосен и людей? Во-первых, разные виды излучения обладают разной проникающей способностью. Мёллер использовал рентгеновские лучи, хорошо проникающие даже сквозь значительную толщу биологических тканей [Именно это дает возможность применять рентгеновские лучи в медицине для исследования внутренних органов и тканей. Но по этой же причине во многих случаях приходится вводить в исследуемую структуру рентгеноконтрастное вещество (например, сульфат бария), без которого она просто невидима.]. К тому же у дрозофил толщина всех тканей, отделяющих половые клетки от внешней среды, составляет доли миллиметра, и рентгеновские кванты проникают к ним практически беспрепятственно. Тем более это справедливо для микроорганизмов и клеточных культур, где между лучом и клеткой-мишенью нет вообще никаких экранов.

Примерно такой же проникающей способностью обладает гамма-излучение, сходное по природе с рентгеновским: и то и другое представляет собой поток высокоэнергетических электромагнитных волн, только у гамма-лучей энергия (а значит, и разрушительное действие) каждого кванта еще выше. А вот у других видов радиации проникающая способность гораздо ниже. Альфа-частицы (ядра гелия) даже в воздухе летят недалеко, в плотных же средах (в том числе в живых тканях) их проникающая способность измеряется микронами. Бета-частицы (электроны, образовавшиеся в ходе ядерных реакций) проникают в живую ткань на несколько миллиметров [Тем не менее альфа- и бета-частицы могут поражать и внутренние ткани человека — при вдыхании или проглатывании радионуклидов, испускающих эти частицы при распаде. Однако даже в таком случае они вряд ли смогут повредить половые клетки.]. Оба типа частиц полностью поглощаются одеждой. Даже нейтроны, слабо взаимодействующие с веществом из-за своей электрической нейтральности, в тканях пробегают лишь сантиметры.

Таким образом, в природных условиях реальный шанс подействовать непосредственно на половые клетки организмов размером хотя бы с полевку имеет только гамма-излучение (рентгеновские лучи в земных условиях существуют только в сконструированных человеком аппаратах). Это излучение возникает лишь в ходе ядерных реакций. В местах обитания живых организмов такой реакцией может быть только распад того или иного радионуклида — практически всегда сопровождающийся испусканием альфа- или бета-частиц или/и осколков ядер. Поскольку разрушительное действие всех этих видов излучения на незащищенные ткани гораздо сильнее, чем у гамма-лучей [Как проникающая способность излучения, так и его разрушительное действие определяются интенсивностью его взаимодействия с веществом ткани. Чем сильнее это взаимодействие (зависящее прежде всего от энергии частиц, а также от наличия у них заряда и от некоторых других свойств), тем выше повреждающее действие каждой частицы — но тем ниже проникающая способность данного вида излучения.], организм, попавший под такой “обстрел из всех калибров” (будь то при ядерном взрыве, выбросе на АЭС или естественном выносе на поверхность пород, содержащих радиоактивные элементы), скорее всего, погибнет от рака кожи или даже лучевой болезни раньше, чем его половые клетки получат дозу гамма-лучей, достаточную для существенного повышения числа мутаций в них. Этим, вероятно, и объясняется парадоксальная невосприимчивость геномов разнообразных (но достаточно крупных) организмов к радиационному воздействию.

В отличие от радиации, химические мутагены способны проникать в сколь угодно глубоко лежащие ткани организма любого размера. Но в реальности подавляющее большинство происходящих в природе мутаций не имеют никакого отношения ни к радиации, ни к химии и представляют собой… самые обычные опечатки. Вспомним: каждая клетка несет в себе весь геном — полный набор генов данного организма. Перед делением этот набор должен быть скопирован, чтобы обе дочерние клетки получили по одному экземпляру. Копировальный аппарат клетки обеспечивает такую надежность копирования, о которой мы со всеми нашими средствами технического контроля до сих пор можем только мечтать, — он делает в среднем одну ошибку на десятки или даже сотни миллионов копируемых знаков [Такой надежностью обладает система копирования ДНК у эукариот (организмов, обладающих клеточным ядром и другими сложными внутриклеточными структурами) благодаря комплексам репарации — своеобразным ферментам-корректорам, контролирующим соответствие копии оригиналу. У бактерий системы копирования и репарации не столь совершенны, поэтому частота ошибок у них выше примерно в 100 раз, а в стрессовых условиях увеличивается еще больше (см. подробнее главу 10).]. Такая точность, поразительная сама по себе, выглядит просто немыслимой, если вспомнить, что речь идет о механизме квантовом: значащие части “букв” нуклеотидного кода — азотистые основания — состоят всего из 12–16 атомов.

Взаимодействие объектов такого размера подчиняется законам квантовой механики — что, в частности, означает, что оно всегда вероятностно и его результат никогда не может быть предопределен однозначно. Тем не менее живым организмам удалось свести долю “нештатных” исходов взаимодействия до неправдоподобно малых величин. Но поскольку, например, наш собственный геном содержит 3,2 миллиарда знаков-нуклеотидов, при каждом делении любой из наших клеток неизбежно возникает сколько-то “опечаток” — мутаций [Строго говоря, и радиация, и химические мутагены тоже действуют почти исключительно на активно делящиеся клетки, поскольку вызвать включение “не того” нуклеотида при копировании намного легче, чем заменить или изменить нуклеотид в туго скрученной, защищенной белковыми молекулами ДНК неделящейся клетки. Но нам важно, что мутации могут происходить и спонтанно, без влияния каких-либо повреждающих агентов — и подавляющее большинство природных мутаций имеет именно такую природу.]. А поскольку формирование половых клеток тоже включает в себя неоднократное деление [Причем у мужских и женских половых клеток число этих делений сильно различается: ведь сперматозоиды порождаются сперматогенным эпителием в течение всей жизни мужчины, в то время как все яйцеклетки закладываются в организме женщины еще во внутриутробном периоде. Помимо всего прочего это объясняет, почему вероятность некоторых генетических (или сильно зависящих от генов) заболеваний у детей зависит от возраста отца — но не от возраста матери. // — Однообразно уж очень. Изба да лапти. Это несчастье наше: лапти. А у нас склонны их воспевать. Гм!..» (Этот вечер проходил в квартире художницы Н. И. Любавиной.) ], то каждый из нас при зачатии гарантированно получает добрую сотню мутаций — опечаток, которых не было ни у мамы, ни у папы. Так что не нам испуганно вздрагивать при слове “мутант” — мы все мутанты. Буквально все до единого [Подробнее о мутациях человека можно прочитать в прекрасной книге Армана Мари Леруа “Мутанты” (см. список литературы).].

На этом месте читатель, представляющий себе мутации и мутантов по фантастическим ужастикам, нервно начнет осматривать себя: нет ли у него чешуи, копыт, глаз на стебельках, не набухает ли под кожей зачаток третьей руки или второй головы? Не торопитесь пугаться: около 90 % всего объема нашего генома составляют некодирующие участки ДНК, и подавляющее большинство ваших мутаций приходится на них. Из оставшегося десятка немалая доля — это синонимичные замены [Как известно, каждая аминокислота в белке кодируется триплетом — последовательностью из трех нуклеотидов в соответствующем участке ДНК. Однако аминокислот всего 20, а возможных триплетов — 4×4×4=64 (в действительности — 61, так как три триплета используются как знаки остановки синтеза). Таким образом, каждой аминокислоте соответствуют несколько триплетов, и если в результате мутации один триплет превратится в другой, но кодирующий ту же аминокислоту, это никак не скажется на кодируемом белке. (Например, если в триплете ЦЦЦ, кодирующем аминокислоту глицин, последний цитозин заменить на любой другой нуклеотид, получившийся триплет все равно будет кодировать глицин.) Такие мутации называются синонимичными.], которые в принципе не могут никак проявиться. Наконец, в любом белке большинство аминокислот не так уж важны для его функции: их замена так же мало затрудняет его работу, как написание “сковародка” или “винограт” — понимание нами смысла неправильно написанного слова. Ну а если уж вам совсем не повезло и какая-то мутация изменила одну из немногих ключевых аминокислот в жизненно важном белке — что ж, как известно, подавляющее большинство генов у нас имеются в двух экземплярах, так что даже если один из них будет производить дефектный белок, нужды вашего организма с успехом обеспечит второй [Это главная причина того, что мутации чаще всего рецессивны, т. е. проявляются только у тех организмов, у которых оба экземпляра гена представлены мутантным вариантом. Однако известны и доминантные мутации, проявляющиеся даже тогда, когда мутантным оказывается только один ген из двух имеющихся.].



И тем не менее в каждом поколении рождаются люди, которым не повезло еще сильнее — мутации изменили облик или функциональные возможности их организма. Происходит это по разным причинам. Например, если мутировал ген, расположенный в Х-хромосоме и потому имеющийся у мужчин в единственном экземпляре. Или если дефектный белок, производимый мутантным геном, не просто не выполняет свои функции, а вызывает какие-то нештатные, непредвиденные эффекты (например, если это сигнальный белок, а мутация изменила его таким образом, что, связавшись со своим рецептором, он долго не “слезает” с него, в результате чего рецептор ведет себя как залипшая кнопка). Или — чаще всего — если мутация, не вызывая видимых эффектов, понемногу распространилась в популяции, и в конце концов какой-то дальний потомок мутанта получил ее и от отца, и от матери. Как бы то ни было, мутация, получившая внешнее проявление, поступает на суд естественного отбора — последнего рубежа обороны, ограничивающего распространение вредных мутаций.